Nach vier Jahren Landurlaub sticht Johnny Depp alias Captain Jack Sparrow endlich wieder in See! Zwar sind Orlando Bloom und Keira Knightley nicht mehr mit an Bord, aber dafür erhält Johnny Depp mit der rassigen Penélope Cruz hochkarätige Unterstützung. Und darum geht's: Nachdem sich Jack Sparrow zunächst in London den für ihn typischen Ärger eingehandelt hat, läuft ihm in Gestalt der äußerst attraktiven Angelica (Penélope Cruz) eine alte Bekannte über den Weg. Aber Jack muss aufpassen, denn Angelica hat es mindestens so faustdick hinter den Ohren, wie er selbst. Die beiden begeben sich auf das Schiff des gefürchteten Captain Blackbeard, um sich mit ihm auf die Suche nach der sagenumwobenen Quelle der Jugend zu machen. Dabei stoßen sie auf Meerjungfrauen, Zombies und einen alten Bekannten: den unverwüstlichen Captain Barbossa.